一文读懂 黑色素瘤的（新）专用治疗

荷兰临床审计研究工作所的 van Zeijl 早先对指甲癌的（新的）借助于放射治疗开展了子系统研究课题，撰文发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数百人死于指甲癌，其发病所部仍逐年增长，迄今 IIa-c 期和 III 期病患者的 5 年存活所部分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患者的 1 年存活所部为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患者，治疗仍是放射治疗的开端，但无论如何改进术式，仅仅采用治疗都很难进一步提非常高存活所部，必须借助借助于放射治疗手段。

子系统靶向放射治疗和免疫细胞会疗法已被证明有效地，研究工作者检索了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可摘除指甲癌的无关 II/III 期乳癌，以检验（新的）借助于放射治疗对非常一般而言指甲癌的。

借助于放射治疗

借助于放射治疗的乳癌主要集里面在移往支气管 ≥ 1.0 mm 且 10 年存活所部 ≤ 50% 的 III 期术后的病患者，大部分乳癌针对非常一般而言 II 期病患者或 IV 期病患者。放射治疗方式还包括疗程、免疫细胞会放射治疗、类似物、接种、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 抑制依赖性（参见所示 1）。

所示 1 指甲癌子系统放射治疗的发展

1． 疗程

尽管中间体所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移往性指甲癌的标准放射治疗方案，里面位存活为 5.6～11 年底。由于既往研究工作样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 免疫细胞会放射治疗

免疫细胞会疗法是通过激活病患者免疫细胞会子系统、增强免疫细胞会这样的话来对防胃癌，广泛应用应用前景非常佳。由于指甲癌是免疫细胞会原性最强的胃癌之一，近数十年该领域研究工作广泛应用， 1995 年类似物 a（IFNa）被批准用以借助于放射治疗，2011 年开始免疫细胞会若有抑制依赖性逐渐兴起，这些免疫细胞会疗法有非常非常高的中间体所部、非常长的无病存活（PFS）和总存活（OS）。

1) 类似物

IFNa 放射治疗后半期指甲癌的效果未有得不到证明，FDA 批准 IFNa 用以借助于放射治疗是基于 1995 美国政府东部协作组的一项随机相异 飞行测试（RCT），该飞行测试推断非常高mg IFNa 必需拉长无患上存活（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对极小（n = 280）且研究工作推断防生素危险性很强。之后的 RCTs 和其他研究工作都未能证明 IFNa 能拉长远期无移往存活（DMFS）和 OS。

该防生素共存争论的另一个状况就是其严重的危险性依赖性严重降低了病患者的存活运动速度。未来研究工作应致力于识别确实运用于 IFN 放射治疗的亚组年轻人，以不必要无得利年轻人接受不必要的放射治疗。迄今找到染剂（IFN-a-2b）似乎能拉长 IIb/III-N1 期和溃疡DF病患者的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在开展或完毕的非常一般而言指甲癌借助于放射治疗的 III 期乳癌

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b相异注意到性研究工作起点OS, RFS, QoL, 危险性平衡状态R进行时整整20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹类药物

相异1年非常高mg重组IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 危险性

平衡状态

C

进行时整整

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

处置

3 年伊匹类药物

相异

治疗法

起点

OS, RFS, QoL, 危险性

平衡状态

F

进行时整整

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母类药物

相异

1 年非常高mg重组 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 危险性

平衡状态

R

进行时整整

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

处置

1 年帕母类药物

相异

治疗法

起点

OS, RFS

平衡状态

R

进行时整整

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹类药物和治疗法匹配纳武类药物

相异

1 年纳武类药物和治疗法匹配伊匹类药物

起点

OS, RFS

平衡状态

C

进行时整整

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

相异

治疗法

起点

OS, RFS, QoL, 安全性

平衡状态

C

进行时整整

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

处置

1 年达纳沙尼或曲美替尼

相异

治疗法

起点

OS, RFS, 安全性

平衡状态

C

进行时整整

2018

请注意

R-招募，C-关停，F-进行时，PEG-染剂化，IFN-类似物，

OS-总存活，RFS-无患上存活，QoL-存活放射治疗

2) 接种

指甲癌接种可诱导持续性的免疫细胞会中间体以制止移往。指甲癌细胞会表述各有不同的无关淋巴细胞会，最理想的接种是能包含所有无关淋巴细胞会均需淋巴细胞会递呈细胞会（APC）识别并诱导确实的免疫细胞会这样的话。早期淋巴细胞会系统性和诱导的免疫细胞会抑制依赖性相对较弱，此时接种可能非常好地意味著。

运用自染色质显现出的接种是典DF的个体化放射治疗，但制备这些接种耗时极短，这给同种亦然接种的广泛应用应用留下了维度。既往乳癌推断迄今的同种亦然接种的欠佳，有些甚至可能有害，而complex接种前景非常佳，2014 年 Wilgenhof 等运用complex树突状细胞会（DC）放射治疗 III/IV 期术后病患者，6.4 年里面位随访期过后有 1/3 病患者无病存活且超过 50% 的病患者存活。

3) 防 CTLA-4 防体

细胞会危险性 T 细胞会无关淋巴细胞会 4（CTLA-4）是免疫细胞会若有酶抑制依赖性，CTLA-4 结合 APC 能抑制依赖性 T 细胞会功能，进而扩大病患者自身的免疫细胞会中间体。伊匹类药物可以堵塞 CTLA-4 依赖性，促进 T 细胞会增殖和增殖。临床护理人员无需警惕伊匹类药物的病症，最常见的连带中间体还包括腹泻、结肠炎、内分泌子系统副中间体（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度疲累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推断伊匹类药物显著提非常高 III-IV 期病患者里面位 OS，28.5% 的病患者疾病得不到了掌控。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批准伊匹类药物用以 III 和 IV 期不必摘除指甲癌病患者的放射治疗。迄今有数项乳癌仍在开展，以研究工作不同mg伊匹类药物针对不同应于病患者的。

4) 防 PD-1 防体

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞会内层的 T 细胞会共抑制依赖性酶。经常性秘密组织里面 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后必需抑制依赖性过度的免疫细胞会这样的话，维持免疫细胞会耐受。指甲癌细胞会表述 PD-L1 必需抑制依赖性 T 细胞会增殖和增殖，防 PD-1 防体必需堵塞这一依赖性。

相比伊匹类药物，防 PD-1 防体的病症较少引发但危险性相当，主要的病症还包括腹泻、结肠炎、肝炎甚至肾衰竭、内分泌疾病、肾炎、预后减退以及瘙痒、瘙痒症等指甲危险性中间体。

2015 年 EMA 批准防 PD-1 防体纳武类药物和帕母类药物用以放射治疗不必摘除的 IIIc 和 IV 期指甲癌，同年 FDA 批准倡议广泛应用应用纳武类药物和伊匹类药物放射治疗后半期指甲癌。研究工作证明纳武类药物显著提非常高 BRAF 野生DF病患者的 OS 和 PFS，随后科研人员积极参与了数项无关乳癌比较防 PD-1 防体与防 CTLA-4 防体或 IFNa 的，以及防 PD-1 防体用以可摘除后半期指甲癌病患者的，迄今飞行测试仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 抑制依赖性

有约 50% 的指甲癌病患者共存 BRAF 基因DF，基因DF与日照时间有关。激活的苏氨酸激酶 BRAF 通过激活丝裂原增殖移往酶（MAPK）途径在细胞会增殖里面发挥重要依赖性，而 MEK 是 MAPK 途径下游的酪氨酸激酶。

研究工作推断 BRAF 抑制依赖性威罗菲尼和达纳沙尼必需诱发 III-IV 期 BRAF 基因DF的病患者显现出憎恶的这样的话，但 6～8 年底后病患者会出现青霉素和疾病进展，这种青霉素大部分是由于 BRAF 再激活或 MEK 基因DF（参见所示 2）。

倡议广泛应用应用 BRAF 抑制依赖性和 MEK 抑制依赖性必需拉长 PFS 和 OS，增加中间体所部。常见的防生素副中间体还包括关节痛、疲累、脱发、呕吐和腹泻，BRAF 抑制依赖性还能诱发仰危及，如瘙痒、光敏、过度二阶，甚至指甲。

所示 2 BRAF 抑制依赖性引发青霉素的原理

新的借助于放射治疗

新的借助于放射治疗不仅能改善对等的预后，还能提非常高治疗摘除所部和发散掌控所部，其必需通过监测中间体和术后秘密组织学开展检验，对新的借助于放射治疗不这样的话的病患者可以改用非常合适的处置。非常一般而言指甲癌的新的借助于放射治疗还处在早期阶段，以免疫细胞会放射治疗为主，还包括类似物、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 抑制依赖性、T-VEC，无关乳癌仍在开展里面。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批准用以放射治疗后半期指甲癌。T-VEC 必需在细胞会里面复制并激发这些细胞会显现出炎症-巨噬细胞会集落激发q（GM-CSF），当这些细胞会裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）借助于放射治疗在后半期指甲癌的非常佳造成了了广泛应用的关注，大家都在翘首希望 III 期乳癌的验证结果，鉴于前期飞行测试注意到到的连带事件真相严重影响病患者生活运动速度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视存活运动速度的检验。

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出版人： 汪宇慧