一文读懂 黑色素瘤的（新近）辅助治疗

荷兰临床审核研究成果所的 van Zeijl 左右期对卵巢癌的（一新）除此以外患病患展开了的系统研究课题，撰文发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有近千人死于卵巢癌，其发患病叛将仍逐年上涨，现在 IIa-c 期和 III 期患病人的 5 年穴居叛将都为 55～80% 和 40～78%，IV 期患病人的 1 年穴居叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期患病人，切除仍是患病患的基石，但确实加以改进术式，显然采用切除都很难进一步提低穴居叛将，必须借助除此以外患病患手段。

的系统靶向患病患和免疫蛋白质疗法已被证实有效，研究成果者检索了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可切除卵巢癌的关的 II/III 期乳癌，以评估（一新）除此以外患病患对左右期卵巢癌的。

除此以外患病患

除此以外患病患的乳癌主要集里面在移转到黏膜 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的患病人，部分乳癌针对左右期 II 期患病人或 IV 期患病人。患病患方法包括患病患、免疫蛋白质患病患、抗患病原体、制剂、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 类似物（参见上图 1）。

上图 1 卵巢癌的系统患病患的转改型

1． 患病患

尽管反理应叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移转到性卵巢癌的标准患病患方案，里面位穴居为 5.6～11 年底。由于既往研究成果样本量很小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究成果。

2． 免疫蛋白质患病患

免疫蛋白质疗法是通过接收者患病人免疫蛋白质的系统、进一步提低免疫蛋白质理接收者来对抗击乳腺癌，领域前景很好。由于卵巢癌是免疫蛋白质原性最强的乳腺癌之一，左右数十年该领域研究成果广为， 1995 年抗患病原体 a（IFNa）被批复使用除此以外患病患，2011 年开始免疫蛋白质需将类似物迅速兴起，这些免疫蛋白质疗法有非常低的反理应叛将、非常长的后生穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 抗患病原体

IFNa 患病患中期卵巢癌的效果并未得到证实，FDA 批复 IFNa 使用除此以外患病患是基于 1995 英美两国东部协作组的一项随机来得较 试验性（RCT），该试验性结果显示低mg IFNa 都能顺延无开刀穴居（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量一般来说很小（n = 280）且研究成果结果显示类固醇致癌性极强。不久的 RCTs 和其他研究成果都未能证实 IFNa 能顺延远期无移转到穴居（DMFS）和 OS。

该类固醇存在争议的另一个状况就是其不堪重负的致癌性消除作用不堪重负降低了患病人的穴居质量。未来研究成果理应积极参与辨别受益于 IFN 患病患的亚组人群，以尽量避免无获益人群接受不必要的患病患。现在发现聚乙二醇（IFN-a-2b）也许能顺延 IIb/III-N1 期和胃溃疡改型患病人的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在展开或已顺利完成的左右期卵巢癌除此以外患病患的 III 期乳癌

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b来得较观察性研究成果西端OS, RFS, QoL, 致癌性静止状态R顺利完成时长20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹嘌呤击

来得较1年低mg重组IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 致癌性

静止状态

C

顺利完成时长

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

管控

3 年伊匹嘌呤击

来得较

疗效

西端

OS, RFS, QoL, 致癌性

静止状态

F

顺利完成时长

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母嘌呤击

来得较

1 年低mg重组 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 致癌性

静止状态

R

顺利完成时长

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

管控

1 年帕母嘌呤击

来得较

疗效

西端

OS, RFS

静止状态

R

顺利完成时长

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹嘌呤击和疗效转换纳武嘌呤击

来得较

1 年纳武嘌呤击和疗效转换伊匹嘌呤击

西端

OS, RFS

静止状态

C

顺利完成时长

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

来得较

疗效

西端

OS, RFS, QoL, 耐用性

静止状态

C

顺利完成时长

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

管控

1 年约尤特尼或曲美替尼

来得较

疗效

西端

OS, RFS, 耐用性

静止状态

C

顺利完成时长

2018

请注意

R-招募，C-停止，F-顺利完成，PEG-聚乙二醇转化成，IFN-抗患病原体，

OS-总穴居，RFS-无开刀穴居，QoL-穴居患病患

2) 制剂

卵巢癌制剂可可借持续性的免疫蛋白质反理应以阻挠移转到。卵巢癌蛋白质表述多种各不相同的关的抗击原，最理想的制剂是能涵盖所有关的抗击原可让抗击原递呈蛋白质（APC）辨别并可借充分的免疫蛋白质理接收者。后期抗击原异质性和可借的免疫蛋白质消除一般来说较强，此时制剂不太可能非常好地发挥消除作用。

利用自体蛋白质归因于的制剂是值得注意的空后生患，但制备这些制剂耗时很长，这给同种异体制剂的领域留下了紧致。既往乳癌结果显示现在的同种异体制剂的欠佳，有些甚至不太可能有害，而自体制剂前景很好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突状蛋白质（DC）患病患 III/IV 期术后患病人，6.4 年里面位随访期过后有 1/3 患病人后生穴居且超过 50% 的患病人存活。

3) 抗击 CTLA-4 抗击体

蛋白质致癌性 T 蛋白质关的抗击原 4（CTLA-4）是免疫蛋白质需将蛋白类似物，CTLA-4 混合 APC 能消除 T 蛋白质功能，进而强转化成患病人自身的免疫蛋白质反理应。伊匹嘌呤击可以绕过 CTLA-4 消除作用，促使 T 蛋白质转转化成和增殖。临床外科医生需要警惕伊匹嘌呤击的阿司匹林，最常用的副作用包括头痛、胆管癌、内分泌的系统副反理应（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏反应和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均结果显示伊匹嘌呤击总体提低 III-IV 期患病人里面位 OS，28.5% 的患病人疟疾得到了控制。因此欧洲药品管理机构（EMA）于 2011 年批复伊匹嘌呤击使用 III 和 IV 期不宜切除卵巢癌患病人的患病患。现在有数项乳癌仍在展开，以研究成果各不相同mg伊匹嘌呤击针对各不相同依此患病人的。

4) 抗击 PD-1 抗击体

程序性被害蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白质表面的 T 蛋白质共消除蛋白。正常组织里面 PD-1 与其配体 PD-L1 混合后都能消除过度的免疫蛋白质理接收者，维持免疫蛋白质耐受。卵巢癌蛋白质表述 PD-L1 都能消除 T 蛋白质转转化成和增殖，抗击 PD-1 抗击体都能绕过这一消除作用。

来得伊匹嘌呤击，抗击 PD-1 抗击体的阿司匹林较少于是又次发生但致癌性相当，主要的阿司匹林包括头痛、胆管癌、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疟疾、性疾患病、肾功能减退以及过敏反应、瘙痒症等皮肤致癌性反理应。

2015 年 EMA 批复抗击 PD-1 抗击体纳武嘌呤击和帕母嘌呤击使用患病患不宜切除的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，年初 FDA 批复重新组建领域纳武嘌呤击和伊匹嘌呤击患病患中期卵巢癌。研究成果证实纳武嘌呤击总体提低 BRAF 野生改型患病人的 OS 和 PFS，随后数据分析着手了数项关的乳癌比较抗击 PD-1 抗击体与抗击 CTLA-4 抗击体或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 抗击体使用可切除中期卵巢癌患病人的，现在试验性仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 类似物

分之一 50% 的卵巢癌患病人存在 BRAF 基因改型，基因改型与无霜期有关。接收者的脱氧核糖核酸蛋白激酶 BRAF 通过接收者丝裂原转转化成蛋白蛋白激酶（MAPK）移动式在蛋白质增殖里面发挥不宜或缺消除作用，而 MEK 是 MAPK 移动式下游的过氧转化成物蛋白激酶。

研究成果结果显示 BRAF 类似物威罗菲尼和约尤特尼都能肇因 III-IV 期 BRAF 基因改型的患病人归因于强烈的理接收者，但 6～8 年底后患病人都会消失耐药和疟疾进展，这种耐药部分是由于 BRAF 于是又接收者或 MEK 基因改型（参见上图 2）。

重新组建领域 BRAF 类似物和 MEK 类似物都能顺延 PFS 和 OS，增加反理应叛将。常用的类固醇副反理应包括关节痛、疲劳、脱发、眩晕和头痛，BRAF 类似物还能肇因肤负面影响，如过敏反应、铽、过度比如说，甚至皮肤。

上图 2 BRAF 类似物于是又次发生耐药的原理

一新除此以外患病患

一新除此以外患病患不仅能增加实体的患病因，还能提低切除切除叛将和局部控制叛将，其都能通过检测反理应和术后组织学展开评估，对一新除此以外患病患不理接收者的患病人可以改用非常合理的管控。左右期卵巢癌的一新除此以外患病患还处在后期过渡期，以免疫蛋白质患病患为主，包括抗患病原体、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 类似物、T-VEC，关的乳癌仍在展开里面。

（T-VEC 是一种溶瘤患病原体，2016 年被批复使用患病患中期卵巢癌。T-VEC 都能在蛋白质里面复制并激发这些蛋白质归因于粒蛋白质-巨噬蛋白质集落激发遗传物质（GM-CSF），当这些蛋白质裂解时 GM-CSF 被囚禁。）

小结

（一新）除此以外患病患在中期卵巢癌的很好导致了广为的非议，大家都在翘首期待 III 期乳癌的验证结果，鉴于前期试验性观察到的不良政治事件不堪重负影响患病人生活质量，在非议 RFS 和 OS 的同时，也要肯定穴居质量的评估。

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撰稿人： 汪宇慧